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生產(chǎn)和過程控制子系統(tǒng)（包括滅菌過程控制）的目的是制造符合規(guī)格的產(chǎn)品。開發(fā)足以生產(chǎn)符合規(guī)格的設(shè)備，驗證（或*驗證其結(jié)果）以及監(jiān)視和控制流程的過程都是有助于確保結(jié)果符合規(guī)格的設(shè)備的所有步驟。對于滅菌過程，主要設(shè)備規(guī)格是所需的無菌保證水平（SAL）。其他規(guī)格可能包括滅菌殘留物和內(nèi)毒素水平。

1. 通過查看驗證研究，確認(rèn)滅菌過程已通過驗證。
2. 審查所選滅菌過程的特定程序以及控制和監(jiān)視該過程的方法。驗證該過程是否受到控制和監(jiān)視。
3. 如果對設(shè)備歷史記錄（包括過程控制和監(jiān)視記錄，驗收活動記錄等）的檢查顯示滅菌過程超出了公司對操作或性能參數(shù)的承受能力，則：
   • 確定不符合項是否得到適當(dāng)處理
   • 審查設(shè)備調(diào)整，校準(zhǔn)和維護(hù)
4. 如果滅菌過程是由軟件控制的，請確認(rèn)軟件已通過驗證。
5. 驗證人員是否具有適當(dāng)?shù)馁Y格并受過實施消毒過程的培訓(xùn)。

1.濕熱滅菌驗證

濕熱滅菌柜滅菌的原理是通過飽和水蒸氣、沸水或流通蒸汽進(jìn)行滅菌，由于前者潛熱大，穿透力強(qiáng)，容易使蛋白質(zhì)變性或凝固，所以該法的滅菌效率比干熱滅菌法高，是藥物制劑生產(chǎn)過程中常用的滅菌方法。 在使用濕熱滅菌柜前，我們首先需要確定自己手頭的濕熱滅菌柜的質(zhì)量安全性，這需要我們提前對其進(jìn)行一次驗證檢測。也就是濕熱滅菌柜驗證檢測。

2.干熱滅菌驗證

干熱滅菌是一種滅菌過程，可通過將醫(yī)療產(chǎn)品，醫(yī)療設(shè)備，設(shè)備，組件或散裝活性藥物成分暴露在規(guī)定的溫度下≥160°C的條件下進(jìn)行終滅菌。對于諸如玻璃器皿或不銹鋼設(shè)備之類的熱穩(wěn)定物品，可以在250°C下進(jìn)行干熱滅菌循環(huán)，以從物品中去除細(xì)菌內(nèi)毒素。該過程也稱為去熱原。細(xì)菌內(nèi)毒素是發(fā)燒誘導(dǎo)化合物，即熱原，當(dāng)革蘭氏陰性細(xì)菌（如大腸桿菌）的細(xì)胞壁被破壞時釋放。

3.環(huán)氧乙烷滅菌驗證

環(huán)氧乙烷（EO）滅菌驗證旨在幫助制造商開發(fā)滅菌過程，該滅菌過程可提供適當(dāng)?shù)臒o菌保證水平并確保所開發(fā)的每種產(chǎn)品類型的可重復(fù)性。必須對所有類型的產(chǎn)品（無論是內(nèi)部滅菌還是通過合同滅菌器進(jìn)行滅菌）進(jìn)行驗證，以確保符合國家和標(biāo)準(zhǔn)。EO滅菌驗證的要求在ANSI / AAMI / ISO 11135中概述。各種AAMI TIR也提供滿足滅菌標(biāo)準(zhǔn)要求的指導(dǎo)。Nelson Labs專門從事環(huán)氧乙烷滅菌驗證，在從方案生成到終報告完成的整個過程中，我們可以與您以及許多合同滅菌設(shè)施合作。請參閱下面的更多細(xì)節(jié)。

4.輻射滅菌驗證

大灣檢測提供符合GMP等法規(guī)要求的完整包裝測試和服務(wù)。輻射滅菌驗證可確定需要無菌標(biāo)簽聲明的產(chǎn)品的適當(dāng)輻射滅菌劑量。它包括生物負(fù)載測試，生物負(fù)載恢復(fù)效率測試，亞致死劑量（驗證劑量），無菌測試和抑菌/真菌測試。對于持續(xù)的過程監(jiān)控。如果需要無菌標(biāo)簽聲明，并且滅菌方法是放射線，則需要進(jìn)行驗證以確定合適的滅菌劑量。

ISO、GMP和FDA要求對干熱滅菌周期進(jìn)行驗證，以確保所有要求無菌或無熱原的物品均能夠始終如一地可靠地滅菌，以減少引入的機(jī)會或傳播傳染性微生物或熱原。

安裝資格（IQ）

干熱滅菌周期的驗證始于在將用于執(zhí)行干熱滅菌的設(shè)備（烤箱，隧道或機(jī)柜）上執(zhí)行安裝資格（IQ）協(xié)議。IQ協(xié)議驗證并記錄設(shè)備是否已正確安裝并滿足所有制造商和用戶要求。在執(zhí)行IQ協(xié)議期間，將確認(rèn)設(shè)備圖紙，關(guān)鍵儀器的校準(zhǔn)狀態(tài)，儀器和閥信息，實用程序信息以及設(shè)備的標(biāo)準(zhǔn)操作程序。

運營資格（OQ）

驗證干熱滅菌循環(huán)的下一步是執(zhí)行設(shè)備的操作資格（OQ）協(xié)議。OQ協(xié)議驗證并記錄設(shè)備已正確編程和運行，并且能夠滿足所有制造商和用戶的要求。OQ協(xié)議的執(zhí)行涉及驗證干熱滅菌循環(huán)的參數(shù)/設(shè)置（例如，常規(guī)系統(tǒng)選項，循環(huán)長度，氣流，滅菌溫度）。它還可以確保系統(tǒng)警報正常運行，設(shè)備正常運行（例如，驗證控制系統(tǒng)是否按設(shè)備制造商的方式工作或系統(tǒng)聯(lián)鎖），

績效資格（PQ）

IQ和OQ協(xié)議的執(zhí)行涵蓋了設(shè)備的驗證。為了驗證干熱滅菌循環(huán)，必須執(zhí)行性能鑒定（PQ）協(xié)議。PQ證明干熱滅菌循環(huán)可以反復(fù)達(dá)到所需的無菌保證水平（SAL）1。為了確認(rèn)可以達(dá)到必要的SAL，必須對干熱滅菌周期進(jìn)行溫度映射。

在PQ期間，應(yīng)將生物指示劑放置在整個處理室中。通常，萎縮芽孢桿菌的生物指示劑用于證明干熱滅菌過程可以始終如一地提供所需的微生物滅活作用。使用的生物指標(biāo)必須具有≥1 x 10 6個生物的種群，并且D值≥2.5。

溫育和列舉生物學(xué)指標(biāo)可證明是否達(dá)到了所需的SAL。如果生物學(xué)指標(biāo)的種群已*減少（孵育后未觀察到生物學(xué)指標(biāo)的增長），則表明在滅菌周期內(nèi)已達(dá)到必需的SAL。

對于去熱原循環(huán)，應(yīng)使用含有已知量的大腸桿菌內(nèi)毒素的內(nèi)毒素小瓶來證明所需的熱原去除方法。必須將內(nèi)毒素水平降低3 log，才能將脫熱原循環(huán)視為成功驗證的方法。

IQ / OQ的實施由醫(yī)療機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)消毒的人員執(zhí)行，并指示負(fù)責(zé)人。在某些情況下，可以將工作外包給消毒器制造商等，但是負(fù)責(zé)人檢查報告并確認(rèn)IQ / OQ正確執(zhí)行。

（1）安裝資格（IQ）在IQ階段，確認(rèn)已按照預(yù)定規(guī)格安裝了消毒器并記錄下來。還包括消毒器操作所需的相關(guān)設(shè)備。相關(guān)設(shè)備包括水，蒸汽，電，壓縮空氣和排水設(shè)備。為了使消毒器在安裝位置正常運行，供應(yīng)給設(shè)備的水和蒸汽的規(guī)格必須在所需范圍內(nèi)。獲得證明已安裝滅菌器及相關(guān)設(shè)備并將其提供給所需規(guī)格的證據(jù)，并記錄結(jié)果。此外，消毒劑的質(zhì)量（蒸汽質(zhì)量，EOG組成等）對消毒有直接影響，因此應(yīng)格外小心。事先*評估對無菌材料的影響，并適當(dāng)控制每天使用的消毒劑的質(zhì)量。

（2）操作資格（OQ）OQ是根據(jù)執(zhí)行IQ后安裝的滅菌器的操作程序使用時，在預(yù)定范圍內(nèi)的范圍內(nèi)安裝的滅菌器。獲取有效的證據(jù)，并記錄結(jié)果。。滅菌的綜合管理通常，進(jìn)行滅菌器的自動操作的操作檢查，自動閥的操作檢查，真空到達(dá)速度的確認(rèn)，泄漏試驗等。另外，將滅菌器置于空載狀態(tài)，在滅菌器中的多個位置安裝用于溫度和壓力測量的傳感器，測量溫度分布和壓力，并分析結(jié)果。除了評估滅菌過程中的蒸汽壓力是否合適以及當(dāng)時的溫度分布是否在規(guī)定值內(nèi)外，我們還將努力確定低溫度部分（冷點）的位置并溫度分布的允許水平。另外，將檢查低溫度部位的生物指示劑（BI）的確定和化學(xué)指示劑（CI）的變色確認(rèn)。

（3）性能認(rèn)證（PQ）PQ由物理PQ和微生物PQ組成??。在PQ階段，通過將參考負(fù)載加載到滅菌器上來執(zhí)行測試。參考載荷應(yīng)考慮實際的無菌材料和裝載方法。

　　1）使用物理PQ溫度傳感器等測量滅菌器中滅菌材料的溫度，并確認(rèn)其在的滅菌條件下運行。必須掌握被滅菌材料的溫度上升的延遲，并在必要時延長滅菌時間。

　　2）微生物PQ考慮到滅菌劑（蒸汽，EOG，過氧化氫氣體）的電阻或滲透性，以及根據(jù)上述物理PQ獲得的低溫度區(qū)域內(nèi)滅菌過程和滅菌材料的特性定義了過程質(zhì)詢設(shè)備（PCD），將BI插入其中，并設(shè)置了可以確保SAL≤10-6的滅菌條件。由醫(yī)療器械進(jìn)步協(xié)會（AAMI）的PCD是已在醫(yī)療機(jī)構(gòu)中長期使用的PCD的示例2），3）。除非另有說明，否則請遵循消毒器制造商和/或BI制造商的說明。PCD應(yīng)該在認(rèn)為滅菌困難的地方和室內(nèi)均勻使用。安裝數(shù)量將根據(jù)腔室容積確定。可以通過以下設(shè)定滅菌條件的方法之一來設(shè)定確保SAL≤10-6的滅菌條件，但是在醫(yī)療機(jī)構(gòu)中，選擇半周期法或類似方法是可行的。這是一個目標(biāo)。注意，以下所述的過大方法和半周期方法都是過大方法的方法，但是為了區(qū)分這兩種方法，在本節(jié)中將它們描述為不同的方法。

（1）過度殺滅法過度殺滅法是一種主要用于工業(yè)高壓蒸汽滅菌的方法，其中在低溫度位置安裝BI，該BI包含一定數(shù)量的已知D值的嗜熱地?zé)嵫挎邨U菌ATCC 7953芽孢。然后，進(jìn)行部分滅菌過程以獲得BI的部分致死結(jié)果，然后培養(yǎng)BI。根據(jù)培養(yǎng)試驗的負(fù)概率，使用泊松分布根據(jù)概率理論確定每個BI的存活細(xì)菌數(shù)，并確定所用滅菌器中BI的D值。滅菌時間是D值（12 D）的12倍。結(jié)果，如果滅菌前的污染度（細(xì)菌數(shù)）為106以下，則減少12log值（12log），并且確保SAL≤10-6。

（2）半循環(huán)法半循環(huán)法是工業(yè)上主要用于EOG滅菌的方法，是一種過度殺傷法。這意味著將具有已知D值的BI和一定數(shù)量的細(xì)菌（例如，106 CFU或更多/樣本）的PCD放置在低溫度區(qū)域和其他位置，從而減少了BI*死亡的時間。該方法的時間是滅菌時間的兩倍。實際滅菌時間是可以殺死106個CFU細(xì)菌總數(shù)的暴露時間的兩倍，這一概念對于醫(yī)學(xué)專業(yè)人員來說很容易理解。但是，它會通過除EOG滅菌之外的其他滅菌方法破壞。甚至在滅菌過程開始之前就已經(jīng)開始全面控制滅菌-7-BI殺滅，并且滅菌過程中滅菌劑的濃度不是恒定的。注意，將BI的總致死時間加倍可能不是達(dá)到SAL為10-6或更小的滅菌條件。因此，嚴(yán)格來說，雖然殺菌效果可能不會減半，但是有必要在實際操作期間的殺菌時間的一半的殺菌時間殺死至少106 CFU的細(xì)菌。采用基于半周期確認(rèn)的方法是現(xiàn)實的。

③生物負(fù)荷法 生物負(fù)載/ BI組合方法b。生物負(fù)荷法生物負(fù)荷法測量滅菌前在滅菌產(chǎn)品中存活的微生物的數(shù)量和類型，并根據(jù)結(jié)果設(shè)置滅菌產(chǎn)品的滅菌條件。法律是分裂的。生物負(fù)載/ BI組合法是在指示菌數(shù)等于附著在滅菌物上的大菌數(shù)的前提下設(shè)定滅菌條件的方法。通常，應(yīng)使用106 CFU /樣本的BI，但是這種方法可以使細(xì)菌計數(shù)低的BI（例如，根據(jù)生物負(fù)荷的結(jié)果使用103 CFU / BI的樣本）。生物負(fù)荷法是將從滅菌材料中檢測出的細(xì)菌數(shù)定義為大生物負(fù)荷，并使用顯示出高抗性的細(xì)菌孢子的D值來設(shè)定滅菌條件的方法。通常認(rèn)為，從滅菌材料中檢測到的生物負(fù)荷D值低于BI中使用的指示菌。在任何一種方法中，滅菌時間都可以設(shè)置在比過高殺滅方法和半周期方法短的時間內(nèi)，而在后者中，滅菌條件是使用106 CFU /樣本的BI設(shè)置的。降低了對商品質(zhì)量的影響。但是，由于季節(jié)性波動，有必要定期測量生物負(fù)荷。生物負(fù)荷法要求*的生物負(fù)荷管理，并且在再生了各種醫(yī)療設(shè)備的醫(yī)療場所，生物負(fù)荷有望有很大的變化。在醫(yī)療機(jī)構(gòu)采用生物負(fù)荷法時應(yīng)注意這些要點。

隨著無菌保證水平（SAL）定量控制的引入，很難通過強(qiáng)調(diào)日常管理的方法來確認(rèn)達(dá)到10-6或更低的SAL。使用物理和微生物方法對滅菌過程進(jìn)行驗證對于確認(rèn)以下SAL的實現(xiàn)至關(guān)重要。

1. 無菌存儲區(qū)應(yīng)有一個隔墻，并且只能用于在限制進(jìn)入的地方存儲無菌清潔物品和醫(yī)療設(shè)備。
2. 將存放的物品與地面保持小距離。理想的是，小距離為20cm以上，距天花板的距離為45cm以上，距外壁的距離為5.0cm以上。
3. 由于建筑物與外部和內(nèi)部之間的溫差，內(nèi)壁表面可能會凝結(jié)水分。
4. 請勿將滅菌后的物料放在內(nèi)壁上。
5. 無菌材料可能會從壁表面吸收污染物。
6. 很少使用的滅菌物品應(yīng)放在有門和蓋的儲物柜中。僅在交通受限且灰塵等不掉落在滅菌包裝材料上的情況下，才可以使用開放式架子。
7. 應(yīng)將進(jìn)入建筑物的人數(shù)限制為經(jīng)過培訓(xùn)的人員來管理和存放穿戴正確的滅菌材料。
8. 存放物品時，請妥善保管，以免壓碎，彎曲，壓縮，刺穿或破壞物品的無菌性。
9. 請勿在無菌地板，窗框，架子，工作臺，接待臺（柜臺）等上放置或存放。
10. 潔凈室也必須定期進(jìn)行潔凈室檢測、壓縮空氣檢測等配套措施。

GMP、FDA等滅菌柜驗證定義和相關(guān)文件-建立文件化證據(jù)，可以高度保證特定過程將始終如一地生產(chǎn)出符合其預(yù)定規(guī)格和質(zhì)量屬性的產(chǎn)品。

必須將驗證過程記錄在案并正確維護(hù)文件。用于常規(guī)生產(chǎn)的過程的批準(zhǔn)和發(fā)布應(yīng)基于對所有確認(rèn)文件的審查，包括來自設(shè)備鑒定，過程性能鑒定以及產(chǎn)品/包裝測試的數(shù)據(jù)，以確保與過程的兼容性。

對于常規(guī)生產(chǎn)，重要的是要充分記錄過程細(xì)節(jié)，例如有關(guān)設(shè)備，周圍環(huán)境/溫度等的信息以及條件的任何重大變化。維護(hù)日志以定期輸入數(shù)據(jù)對于跟蹤性能和確定故障原因很有用。

驗證報告將包括有關(guān)以下方面的文件：

• 設(shè)備評估
• 工藝測試結(jié)果
• 確定對驗證研究影響的偏差和理由
• 符合驗收標(biāo)準(zhǔn)
• 建立加工參數(shù)